SARS-CoV-2 ¿puede ser más peligroso?

Una “sorpresa loca”. Así calificó Ben Major, profesor distinguido de Fisiología y Biología Celular, el descubrimiento que hizo con sus colegas de la Universidad de Washington en St. Louis: basta una mutación para que el coronavirus causante de la pandemia de Covid-19, el SARS-CoV-2, cambie su forma de infectar a las células humanas y no requiera al receptor ACE2.

Tal pareciera que desde finales del 2019, cuando se identificaron las primeras infecciones, hemos ido de sorpresa en sorpresa.

La primera fue que la pandemia no fuera de influenza, y la segunda que después de muchos años de ser un grupo de virus bastante inofensivos, hubo dos brotes de coronavirus (los del SARS de 2002 y el MERS 2012) y no tardó mucho en surgir un tercer virus de este tipo con todas las características para tomar al mundo del siglo XXI por asalto.

Actualmente, casi no pasa una semana sin que SARS-CoV-2 nos dé alguna sorpresa, y en general son desagradables. Actualmente la variante Delta está amenazando hasta a los países que tienen altos niveles de vacunación o estrictas y eficaces medidas de contención de la pandemia.

Ante esto cabe preguntarse si todavía hay que esperar muchas sorpresas del coronavirus o si ya está llegando a ser lo más peligroso que puede ser.

El ataque de los virus mutantes

Desde el principio, SARS-CoV-2 es un virus ideal para causar una pandemia: se transmite por el aire, incluso sin necesidad de toses y estornudos; la mayoría de las personas infectadas ni siquiera se enteran de que tienen el virus, o se enteran después de varios días, pero igual son contagiosos, y tiene una letalidad relativamente baja, lo que permite que mucha gente y hasta varios líderes mundiales hayan minimizado el riesgo que implica.

Sin embargo, ese “virus ideal”, la variante original del mercado de Wuhan, ya prácticamente no existe, ha sido sustituido por nuevos linajes aun más eficaces en la transmisión. El primero se detectó en agosto de 2020, un linaje que se identificó con el nombre de la mutación más relevante de las tres que tenía: D614G.

Este linaje apareció en Europa en febrero, llegó a la costa este de Estados Unidos y de ahí se diseminó al resto del mundo. Ahora la mutación D614G está presente en todas las variantes de preocupación y de interés.

No anticipamos resultados tan dramáticos tan temprano en la pandemia”, aseguró entonces el equipo de investigadores de Los Alamos National Laboratory, quienes usaron la infraestructura con la recopilaban información sobre el VIH (llamada GISAID) para rastrear en “tiempo real” la evolución del SARS-CoV-2 en todo el mundo.

Encontrar las mutaciones fue más o menos inesperado porque los coronavirus destacan entre los virus de ARN por sus bajas tasas de mutación. La enzima nsp14 corrige la mayoría de los errores en la duplicación de la información genética. Sin embargo, el altísimo número de infecciones que estaban ocurriendo era casi una garantía de que ocurrirían más mutaciones.

La mayor parte de las mutaciones son perjudiciales para el virus, muchas son neutras y algunas le confieren alguna ventaja adaptativa que le permite transmitirse o reproducirse mejor. Estas últimas, con un poco de suerte, son las que destacan.

En septiembre hubo dos nuevas sorpresas. En Reino Unido: la variante que ahora llamamos Alfa y que de acuerdo a la clasificación PANGO se llama B.1.1.7. Este linaje tenía, de pronto, 14 nuevas mutaciones, de las cuales ahora sabemos que, además de la que está en la posición 614, resultan peligrosas la N501Y y la P681H.

En Sudáfrica, apareció B.1.351 (ahora llamada Beta), que tenía 17 mutaciones nuevas entre las cuales estaban N501Y y D614G, además de otras tres biológicamente relevantes, de las cuales destaca E484K, que confiere al coronavirus cierta capacidad de evadir la inmunidad generada contra variantes previas.

Claro que en septiembre ambas variantes pasaron desapercibidas, sin embargo para mediados de diciembre, Alfa ya era responsable de casi dos tercios de los casos activos en Londres e incrementó los contagios aunque había medidas de confinamiento, y Beta había demostrado ser bastante resistente a la vacuna contra covid-19 de AstraZeneca y la Universidad de Oxford.

Unos meses después, en diciembre, apareció Gamma (P.1) en Brasil, con las mutaciones N501Y y E484K, además de otras tres biológicamente relevantes.

Estas “súper variantes” resultaron sorprendentes por la aparición repentina de gran cantidad de mutaciones. La hipótesis más aceptada es que se originaron en pacientes que, por alguna razón, tenían reducido el funcionamiento del sistema inmune.

A estos pacientes se les trata con suero de convaleciente (que tiene anticuerpos de otros pacientes que se han librado exitosamente del covid-19) y con remdesivir; lo cual funciona, pero ejerce una presión de selección que parece activar algún mecanismo del virus para generar más mutaciones, que pueden hacer que SARS-CoV-2 adquiera nuevos comportamientos-

Fusión y asesinatos celulares

A estas alturas, casi todo el mundo tiene una idea aproximada de cómo funcionan los virus: entran a las células humanas, en el caso del SARS-CoV-2 es a través de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) , y secuestran la maquinaria celular para producir más virus. Sin embargo no es esto lo único que hacen.

Por ejemplo, a principios de junio, un equipo de investigadores del Instituto de Investigación en Salud de África en Durban, Sudáfrica, encontró que el SARS-CoV-2 “obliga” a las células de tejido pulmonar en cultivo a fusionarse, de manera que el virus no tiene que salir de una célula para infectar a otra.

Laurelle Jackson, primera autora de la investigación, explicó en entrevista con ejecentral que los aglomerados de células, llamados sincitios, no son un artefacto de laboratorio, pues se han visto en autopsias de pacientes que murieron con una infección activa de covid-19.

Además, comenta que el suero de convaleciente resulta inútil ante estos aglomerados celulares, a menos de que se agregue en grandes cantidades que no pueden ocurrir en los pacientes. Por otra parte, “esta no es una conducta particular de los coronavirus, se ha visto que otros virus como el VIH también lo hacen”, dijo la experta.

De acuerdo con una investigación publicada el 17 de junio, “las variantes de B.1.617 son altamente fusogénicas y forman sincitios prominentes”, por lo que parece ser uno de los mecanismos que hace a la variante Delta (que es el sublinaje B.1.617.2) tan eficiente en el contagio. Aún no está claro cómo lo hace, pues la fusión es impulsada por la mutación P681H, que está presente desde Alfa, pero quizá alguna otra de las mutaciones contribuya a hacer más eficiente la fusión.

Sin embargo, los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 no son la única arma del sistema inmune; también está el sistema de las células T asesinas, el cual reconoce y elimina a las células infectadas. En ese sentido, diversos experimentos muestran que las vacunas no sólo desarrollan una buena inmunidad de células T contra Covid-19, sino que no se ve afectada por las mutaciones de las variantes, es decir que tiene otros sitios de reconocimiento que el virus no ha modificado.

El incierto futuro

Según Eric J. Topol, del Centro Investigación Scripps, y Roberto Burioni, de la Universidad Vida-Salud San Raffaele, los virus van mejorando hasta que eventualmente llegan a un punto de estabilidad.

Nada es infinito en la naturaleza”, escribieron en la revista Nature, “el virus alcanzará su forma de ‘máxima transmisión’. Después de eso, las nuevas variantes no proporcionarán más ventajas en cuanto a infectividad”. Esta variante “final” se convertirá en la cepa dominante, experimentando solo variaciones ocasionales y mínimas. Esto es probablemente lo que sucedió con algunos virus de ARN muy contagiosos, como sarampión, hepatitis A, poliomielitis, paperas y rubéola.

Una peculiaridad de esos virus es que no tienen formas de “esquivar” la respuesta inmune del huésped recuperado. Topol y Burioni explican que estos virus no tienen una ventaja inmediata y clara en la evasión, porque probablemente para cuando reacciona el sistema inmune “ya se propagaron a otro hospedador susceptible, donde la replicación y la supervivencia están aseguradas”.

Sin embargo, el SARS-CoV-2 no es tan contagioso y sí han prosperado las mutaciones que le permiten evadirse. Un estudio hecho en la Universidad de Glasgow encontró que es posible que a nivel social, la presión de selección genere variantes resistentes a las vacunas, de manera similar a como, a nivel individual, se generan las variantes con muchas mutaciones en los pacientes inmunosuprimidos.

Epílogo azaroso

Hay que resaltar que para el coronavirus no hay ventaja alguna en ser más letal, por lo que es poco probable que evolucione en ese sentido. Sin embargo, una mayor letalidad tampoco implicaría una desventaja, pues antes de que muera el paciente, el virus ya tuvo oportunidad de transmitirse. Así que, si se desarrolla una variante más letal, podría quedarse como la definitiva solamente por azar.

El propio SARS-CoV-2 ya dio una prueba de que esto es posible con la variante 20E (EU1), que surgió en España a principios del verano de 2020 y, posteriormente, se extendió por Europa; un estudio publicado en Nature no encontró que tuviera mayor transmisibilidad, pero demostró que el aumento en España se debió a la reanudación de los viajes y la falta de detección y contención eficaces y al azar.

Entonces, a la pregunta, ¿podría surgir una variante del SARS-CoV-2 más transmisible, más letal y más capaz de evadir la inmunidad que las que existen ahora? La respuesta es que muy probablemente sí.

Hay quienes creen que el virus ya ha explorado casi todas las mutaciones posibles y que está cerca de su versión definitiva, y tal vez así sea, pero no tenemos manera de asegurarlo. Además, hay o habemos todavía muchos países donde no hay, ni de lejos, suficientes vacunas, donde las medidas sociales se relajan y donde en este momento podrían estar generándose las próximas variantes.

Lo importante sería que ya no nos agarren por sorpresa.